Alzheimer: Mitochondrienplaques als neuer möglicher Krankheitsfaktor

Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz und betrifft weltweit etwa 57 Millionen Menschen. Bis 2050 dürfte diese Zahl auf mehr als 150 Millionen steigen.

Die unheilbare neurodegenerative Erkrankung ist durch die Ansammlung von Beta-Amyloid-Peptiden und fehlgefalteten Tau-Proteinen im Gehirn gekennzeichnet. Dies führt zum Absterben von Nervenzellen und zu zunehmenden kognitiven Problemen.

In jüngerer Zeit richtet sich der Blick auf einen weiteren möglicherweise zentralen Faktor der Alzheimer-Pathologie: gestörte Mitochondrien. Diese energieerzeugenden Organellen werden oft als „Kraftwerke der Zellen“ bezeichnet.

Mitochondrienplaques als neuer Aspekt bei Alzheimer

Ein Team aus Biochemikern, Genetikern und Gerontologen hat in einer neuen, in Nature Neuroscience veröffentlichten Studie eine völlig neue krankhafte Grundlage identifiziert: die Anhäufung von Mitochondrienplaques (MPs).

„Diese Entdeckung identifiziert Mitochondrienplaques als ein bislang nicht erkanntes Merkmal der Alzheimer-Krankheit“, sagt der Biochemiker Paul Robbins von der University of Minnesota.

Diese MPs entstehen durch eine gestörte Mitophagie – also dadurch, dass das Gehirn seine beeinträchtigten Mitochondrien nicht mehr recyceln kann.

Die Plaques wurden sowohl in den Gehirnen gentechnisch veränderter Mäuse als auch in postmortalen Gehirnen von Menschen mit Alzheimer nachgewiesen. Es handelt sich um Ansammlungen neutraler und saurer Mitochondrien in unterschiedlichen Abbaustadien, die teils noch in den säurehaltigen „zellulären Müllsäcken“ eingeschlossen sind, welche sie transportieren oder abbauen sollen.

„Frühe ultrastrukturelle Untersuchungen zeigten eine auffällige Präsenz degenerierender Mitochondrien im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit, und unsere jüngsten Forschungen weisen auf eine Beeinträchtigung der Mitophagie in Alzheimer-Modellen hin, einem Prozess, der beschädigte Mitochondrien beseitigt“, erklären die Forschenden.

Frühere indirekte Messungen an Mäusen, die mit Mutationen zur Auslösung von Alzheimer-Symptomen ausgestattet waren, lieferten wegen ihrer unzureichenden Empfindlichkeit lediglich „begrenzte Einblicke“.

Deshalb bestimmten die Forschenden die Mitophagie direkt in den Gehirnen transgener Mäuse. Dafür integrierten sie einen sogenannten Mitophagie-Reporter namens Keima in deren Genom.

Keima ist ein aus Korallen gewonnenes, pH-empfindliches fluoreszierendes Protein. Seine Farbe verändert sich abhängig vom Säuregrad der Umgebung: Bei neutralen Mitochondrien leuchtet es grün, bei sauren Mitochondrien orange.

Keima macht gestörte Mitophagie im Gehirn sichtbar

Durch die Messung von Keima sowie einer Reihe von Proteinen, die für die Funktion der Mitochondrien entscheidend sind, stellten die Forschenden fest, dass MPs entweder eigenständig oder gemeinsam mit Beta-Amyloid-Ablagerungen auftreten können – einer weiteren typischen Alzheimer-Pathologie.

Mit fortschreitender Alzheimer-Erkrankung vermischen sich diese beiden Ablagerungsarten räumlich zunehmend. Der Grund: MPs enthalten große Mengen des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), aus dem Beta-Amyloid-Peptide hervorgehen.

Im Mausmodell traten MP-Ablagerungen bereits nach 15 Wochen auf, was dem frühen Erwachsenenalter beim Menschen entspricht. Die MP-Konzentrationen nahmen mit dem Alter zu und führten nach 50–60 Wochen zu einer starken Ansammlung saurer Mitochondrien. Das deutet auf einen erheblichen Rückgang der Recyclingkapazität des Gehirns hin.

Wichtig ist zudem: In den Gehirnen gesunder Kontrollgruppen gleichen Alters fanden die Forschenden keine MPs – weder bei Mäusen noch bei Menschen.

Um zu ermitteln, wo MPs besonders wahrscheinlich auftreten, färbte das Team die Gehirne der transgenen Mäuse mit einem neuronalen Kernprotein an.

„Im Gegensatz zu den außerhalb von Gehirnzellen vorkommenden Amyloid-Plaques scheinen diese Plaques Neuronen unmittelbar zu beeinträchtigen, wodurch sie ein mögliches neues Ziel für Alzheimer-Behandlungen darstellen“, sagt die Zellbiologin Xiuli Dan von der University of Minnesota, Erstautorin der Studie.

Dan und ihre Kollegen stellten fest, dass MPs in Neuronen seltener mit den Zellkörpern verbunden waren. Stattdessen häuften sie sich in den Neuriten an – oder entstanden möglicherweise dort. Dabei handelt es sich um die Axone und Dendriten, die vom Körper der Nervenzellen ausgehen.

Diese unverzichtbaren Fortsätze senden und empfangen die chemischen und elektrischen Signale, welche praktisch sämtliche Gehirnfunktionen steuern.

Lysosomen können die Mitochondrienplaques nicht abbauen

Offenbar zieht die Anhäufung von MPs Lysosomen an, die zellulären Entsorgungsorganellen. Sie bauen alte, beschädigte Zellbestandteile mithilfe von Verdauungsenzymen ab.

Doch dieser lebenswichtige Abbauprozess kann mit der Ansammlung von MPs nicht Schritt halten. Dies scheint zu einer Funktionsstörung der Lysosomen zu führen: Sie können sich verschlechternde Mitochondrien nicht mehr abbauen, woraufhin sich Mitochondrien im Gehirn unkontrolliert ansammeln.

Insgesamt legt diese Arbeit nahe, dass Alzheimer-Behandlungen mehrere Quellen der Toxizität im Gehirn gleichzeitig angehen müssen.

Wie die Forschenden anmerken, zeigten Alzheimer-Patienten, die gegen Beta-Amyloid immunisiert wurden, „eine erfolgreiche Beseitigung von Amyloid-Plaques, jedoch keinen ausreichenden Schutz vor der fortschreitenden Neurodegeneration“ – möglicherweise, weil MPs jene Teile der Neuronen beeinträchtigen, die Signale übertragen.

„Wenn wir verstehen, wie diese Plaques entstehen und zum Fortschreiten der Krankheit beitragen, könnten wir neue Strategien entwickeln, um Alzheimer zu verlangsamen oder sogar zu verhindern“, sagt Robbins.

Neben ihrer möglichen Rolle als neues diagnostisches Merkmal deuten die MPs darauf hin, dass künftige Therapien die Anhäufung von Mitochondrien gezielt bekämpfen sollten. Denkbar wäre dies etwa durch Maßnahmen, welche die Funktion der für den nützlichen Abbau verantwortlichen Vakuolen und Lysosomen stärken.

Möglicherweise ließe sich dies erreichen, indem Mitophagie-Prozesse verstärkt werden, bevor sie gestört sind.

Frühere Arbeiten hatten bereits gezeigt, dass die Auslösung der Mitophagie bei „Alzheimer“-Mäusen kognitive Vorteile bringen kann. Das stützt ihre Bedeutung für gesundes Altern des Gehirns und für die Umgehung neurodegenerativer Pathologien.

Wie die Forschenden abschließend schreiben, „Kombinationsbehandlungen, die sowohl Beta-Amyloid-Plaques als auch Mitochondrienplaques adressieren, um die gemischten Plaques zu behandeln, versprechen deutlich bessere therapeutische Ergebnisse bei Alzheimer-Krankheit.“

Die Forschung wurde in Nature Neuroscience veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Rebecca Dyer auf Fakten geprüft und von Rebecca Dyer redigiert. Wir sind zwar stolz auf unseren Prozess, aber auch nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie uns dies bitte mit.