Aconitin aus Eisenhut: Der Bauplan eines Gifts

Aconitin zählt zu den gefährlichsten Molekülen, die ein Garten hervorbringen kann. Chemiker isolierten es 1833 erstmals aus Eisenhut, doch fast 200 Jahre später ist es ihnen weiterhin nicht gelungen, es im Labor von Grund auf herzustellen.

Das Molekül gleicht einem verschlungenen Knoten: Es besitzt sechs miteinander verknüpfte Ringe und 15 Stellen, an denen seine Atome in einer festen räumlichen Anordnung gebunden sind. Diese Struktur ist einer der Gründe, weshalb es sich so schwer nachbilden lässt.

Gift und Arznei aus derselben Pflanze

Aconitin stammt aus Eisenhut, einer Pflanze aus derselben Gruppe wie Rittersporn. Beide werden wegen ihrer hohen Blütenstände in Blau- und Violetttönen in Gärten angebaut – und beide können das Herz zum Stillstand bringen.

Gleichzeitig erzeugen diese Pflanzen eine ganze Stofffamilie, die Menschen seit sehr langer Zeit medizinisch nutzen.

Einige dieser Stoffe lindern Schmerzen ohne die Risiken von Betäubungsmitteln, andere bekämpfen Malaria, und manche bremsen das Wachstum von Krebszellen.

Die getrocknete und verarbeitete Wurzel eines Eisenhut-Verwandten wird Fuzi genannt; Heilkundige setzen sie seit mindestens 2.000 Jahren ein.

Aconitin: ein Gift, das kein Labor nachbauen kann

Ein Team unter Leitung der Michigan State University (MSU) wollte herausfinden, wie die Pflanzen diese Moleküle überhaupt herstellen.

Obwohl Chemiker jahrzehntelang daran gearbeitet haben, konnten sie Aconitin nie selbst synthetisieren – während die Pflanze dies mühelos schafft.

„Pflanzen sind die besten Chemiker überhaupt und haben ihr Arsenal natürlicher Verbindungen über Millionen von Jahren weiterentwickelt, um ihr Überleben zu sichern“, sagte Björn Hamberger, Professor für Biochemie an der Universität.

„Menschen haben unzählige Anwendungsmöglichkeiten für diese Moleküle im Alltag gefunden“, ergänzte Lana Mutabdžija, Doktorandin an der Tschechischen Akademie der Wissenschaften.

„Dazu gehören Koffein, Capsaicin, Menthol und Vanillin – ganz abgesehen davon, dass viele der Medikamente, die wir heute verwenden, entweder direkt von Pflanzen stammen oder von der Pflanzenchemie inspiriert sind.“

Zwei Teams auf der Suche nach demselben Molekül

Das Projekt entstand zum Teil durch Zufall. Hamberger traf die tschechische Forschungsgruppe auf einer Konferenz in Barcelona, und beide Teams forschten an denselben hartnäckigen Verbindungen.

„Wenn das passiert, können wir entweder getrennte Wege gehen oder uns zusammenschließen – und gerade der Zusammenschluss führt immer zur besten Wissenschaft“, sagte Hamberger.

Ein Team hatte Rittersporn untersucht, das andere Eisenhut. Die beiden Pflanzen trennten sich vor etwa 27 Millionen Jahren von einem gemeinsamen Vorfahren, stellten diese Moleküle jedoch auf dieselbe Weise her.

Die Arbeit mit beiden Pflanzen ermöglichte es dem Team, Tausende möglicher Gene auf eine kurze Auswahl einzugrenzen. War ein Gen in einer Pflanze aktiv und besaß es ein Gegenstück in der anderen, war es wesentlich wahrscheinlicher von Bedeutung.

Der schrittweise Aufbau des Moleküls

Die Forschenden verfolgten, welche Gene in den Wurzeln aktiviert werden, wo sich diese Verbindungen anreichern. Anschließend übertrugen sie vielversprechende Gene in Tabakpflanzen und ließen diese die chemischen Reaktionen ausführen.

„Man kann sich einen Biosyntheseweg fast wie ein Fließband vorstellen“, sagte Garret Miller, ehemaliger Doktorand in Hambergers Labor.

„Wenn zehn Schritte hintereinander nötig sind, um ein fertiges Produkt herzustellen, und plötzlich einer davon ausfällt, können die folgenden Schritte nicht stattfinden.“

Nacheinander zeigten die Tabakpflanzen, welche Bestandteile erforderlich waren. Sechs Enzyme wandelten in der richtigen Reihenfolge einen einfachen Ausgangsstoff in eine Verbindung namens Atisinium um.

Eines dieser sechs Enzyme unterschied sich von allem, was zuvor beschrieben worden war. Verwandte davon kommen in Algen, Moosen und Farnen vor, doch bislang wusste niemand, welche Funktion sie jeweils erfüllen.

Um es zu finden, nutzte das Team einen zweiten Ansatz. Es suchte nach Genen, die gleichzeitig mit den bereits bekannten Genen aktiviert wurden, weil sie vermutlich dieselbe Aufgabe teilten.

Eine überraschende Stickstoffquelle

Jedes Alkaloid enthält Stickstoff, den die Pflanze aus einer Quelle beziehen muss. Zwei kleine Moleküle kamen dafür infrage: Ethylamin und Ethanolamin.

Die meisten fertigen Verbindungen tragen eine chemische Markierung, die offenbar von Ethylamin stammt. Deshalb schien dieses Molekül die naheliegende Quelle zu sein.

Das Team fütterte Pflanzenzellen markierte Varianten beider Stoffe und untersuchte anschließend, welche Variante in den fertigen Verbindungen auftauchte.

Nachweisbar war die Ethanolamin-Variante, nicht jedoch die Ethylamin-Variante.

Selbst Aconitin besitzt die Ethylamin-artige Markierung, obwohl die Pflanze es aus Ethanolamin aufbaut. Offenbar ordnet sie die Bestandteile in einem späteren Schritt neu an.

Mehr herstellen, als die Pflanze produziert

Die Pflanzen erzeugen diese Verbindungen langsam und nur in winzigen Mengen, weshalb bislang kaum Material verfügbar war.

Es ist schwierig, einer Wurzel genug Stoff für Untersuchungen zu entnehmen, und die Herstellung von Grund auf ist größtenteils gescheitert.

Das Ziel der Nachbildung pflanzlicher Schritte besteht darin, sie an einem leichter nutzbaren Ort ablaufen zu lassen. Werden die Gene in einen Wirt wie Hefe übertragen, lässt sich die Verbindung in weitaus größeren Mengen produzieren.

Atisinium ist bereits für sich genommen interessant, weil es den Malaria auslösenden Parasiten bekämpft. Zugleich dient es als Ausgangspunkt für die komplexeren Verbindungen, die das Team als Nächstes untersuchen will.

Wie es weitergeht

Diese Stofffamilie umfasst Hunderte Mitglieder. Die besonders begehrten Substanzen, darunter Aconitin, liegen noch viele Enzymschritte weiter im Biosyntheseweg; diese Schritte sind bislang unbekannt.

„Im Idealfall könnte dies letztlich dabei helfen, neue Medikamente zu entwickeln, die von diesen Naturstoffen inspiriert sind“, sagte Mutabdžija.

Das Gift, das 1833 erstmals aus Eisenhut isoliert wurde, kann vorerst weiterhin nicht von Grund auf hergestellt werden.

Indem Forschende jedoch die ersten sechs Schritte seines Fließbands entschlüsselt haben, sind sie der späteren Produktion und Untersuchung dieser leistungsstarken Naturstoffe im Labor entscheidend näher gekommen.