Krebsentstehung: Genetik bestimmt den Weg zum Tumor

Die allerersten Momente einer Krebserkrankung lassen sich nahezu nicht in Echtzeit beobachten. Sobald ein bösartiger Tumor sichtbar wird, ist die Entstehungsgeschichte des Krebses bereits abgelaufen und nicht mehr nachvollziehbar.

Ein großes internationales Forschungsteam hat nun einen Weg gefunden, dieses Problem zu umgehen: Es spulte das erste Kapitel der Krebsentstehung zurück und ließ es bei Mäusen Hunderte Male erneut ablaufen.

Die frühesten Schritte von Krebs, erneut nachvollzogen

Geleitet wurde das Projekt von Forschenden der Universität Cambridge, unterstützt durch Partner in Europa und den Vereinigten Staaten. Ein großer Teil der praktischen Arbeiten erfolgte am Cambridge Institute von Cancer Research UK (CRUK).

Die Leitung teilten sich Dr. Sarah Aitken, die inzwischen an der Yale School of Medicine tätig ist, und Professor Duncan Odom, der heute am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) arbeitet.

Teams der Universität Edinburgh wirkten an der Planung des Versuchs und an der Auswertung der Ergebnisse mit. Als gemeinsames Werkzeug diente ihnen das chemische Karzinogen Diethylnitrosamin, kurz DEN.

DEN kommt in Tabakrauch sowie in einigen verarbeiteten Lebensmitteln vor. Eine einzige Dosis schädigt die DNA von Leberzellen und löst damit die Mutationen aus, aus denen sich ein Tumor entwickeln kann.

Wie die Genetik den Verlauf veränderte

Die Forschenden züchteten vier Mauslinien mit deutlich unterschiedlichem Erbgut. Jede Linie besaß ein eigenes, im Verlauf der Evolution geprägtes Spektrum vererbter Genvarianten.

Alle Tiere erhielten im Alter von 15 Tagen dieselbe DEN-Dosis. Sämtliche weiteren Bedingungen blieben unverändert – von der Haltung bis zur exakten Art der Exposition.

Eine derart strenge Kontrolle ist in Studien mit Menschen nicht möglich. Menschen unterscheiden sich in unzähligen Punkten, von ihrer Ernährung bis zu lebenslangen Umweltbelastungen, wodurch genetische Signale überlagert werden.

Anschließend sequenzierte das Team die Genome von fast 600 Tumoren. Auf Grundlage dieser Daten rekonstruierten die Forschenden, wie jeder einzelne Tumor aus seiner ersten krebsverursachenden Mutation hervorging.

Ein Modell für genetische Vielfalt

Die Auswahl der vier Mauslinien war kein Zufall. Ihre genetischen Unterschiede spiegeln Variationen wider, die auch zwischen menschlichen Abstammungsgruppen vorkommen.

Diese Bandbreite ermöglichte es dem Team, eine grundlegende Frage zu prüfen: Wie zuverlässig entsteht Krebs, wenn Auslöser und Organismus identisch sind?

Forschung zu Krebs auf Bevölkerungsebene hat diese Form der Vielfalt lange kaum berücksichtigt. Im Mausmodell stand sie dagegen im Mittelpunkt.

Einige Krebsarten begannen früher

Die Mauslinien unterschieden sich stark in ihrer Anfälligkeit für Krebs. Bei einer Linie namens C3H traten Tumoren bereits 25 Wochen nach der Behandlung auf.

Bei der Linie CAROLI dauerte es deutlich länger: Dort wurden Tumoren erst nach 78 Wochen sichtbar. Die beiden übrigen Linien lagen dazwischen.

Auffällig war, dass die schnellste Linie nicht die meisten Mutationen aufwies. Die reine Zahl der Mutationen erklärte den Unterschied also nicht.

Offenbar bestimmte etwas im Erbgut selbst das Tempo. Dieser Hinweis lenkte das Team auf die konkreten Mutationen, die sich in jedem Tumor ansammelten.

Wie Tumoren dasselbe Ziel erreichten

Über alle Linien hinweg liefen fast sämtliche Tumoren auf ein gemeinsames Ziel hinaus. Etwa 95 Prozent aktivierten ein Wachstumssystem, den sogenannten MAPK-Signalweg.

Diese Wachstumskaskade kommt in vielen menschlichen Krebsarten vor und steuert die Zellteilung. Die verschiedenen Linien erreichten sie über unterschiedliche Gene, darunter Braf, Hras, Egfr und Kras.

„Krebs entsteht nicht vollständig zufällig. Zwar erreichen Tumoren häufig denselben biologischen Endpunkt, doch der Weg dorthin wird durch den genetischen Hintergrund eines Individuums bestimmt“, sagte Professor Duncan Odom.

„Wir konnten erstmals zeigen, in welchem Ausmaß der genetische Hintergrund sowohl die Mutationsprozesse als auch die Signalwege beeinflusst, die zur Tumorentwicklung führen.“

Gene bestimmen die Mutation

Die Linien unterschieden sich sogar innerhalb eines einzelnen Gens. Viele Tumoren wiesen Mutationen von Hras an exakt derselben Stelle auf, dem Codon 61 – genauso wie bei menschlichen Krebsarten.

Welche genaue Base an dieser Position ausgetauscht wurde, hing jedoch vom genetischen Hintergrund ab. Eine Variante dieser Veränderung fehlte bei einer Linie namens BL6 vollständig.

Auch die Zahl der Treibermutationen variierte. C3H benötigte meist nur eine, während die anderen Linien in der Regel zwei oder mehr brauchten.

Dieser Unterschied könnte den Vorsprung von C3H erklären. Bei dieser Linie genügten weniger genetische Veränderungen, um Zellen in Richtung Krebs zu treiben.

Von der Krebszelle zum Tumor

CAROLI unterschied sich noch in einem weiteren Punkt. Bei einigen Tumoren dieser Linie verdoppelte sich zu Beginn ihres Wachstums der gesamte Chromosomensatz.

Diese Verdopplung trat fast ausschließlich bei Tumoren auf, die durch das Gen Braf angetrieben wurden. Später führte sie zu weiteren Genomschäden, die nur bei diesen Mäusen beobachtet wurden.

Das Team konnte außerdem verfolgen, wie schnell sich die Gründerzelle eines Tumors durchsetzte. Bei C3H entstand diese Gründerzelle oft kurz nach dem Auftreten der DNA-Schäden.

Die Tumoren dieser Linie behielten nahezu die gesamte genetische Vielfalt aus diesem ersten Schub an Schäden. Während sich die Zellen vermehrten, ging nur sehr wenig davon verloren.

Bei anderen Linien verschwanden auf dem Weg mehr frühe Zelllinien. Der Weg von der geschädigten Zelle zum vollständig ausgebildeten Tumor fiel je nach genetischem Hintergrund unterschiedlich aus.

Könnte dies die Behandlung verändern?

Sämtliche Beobachtungen stammen aus Mäusen, nicht aus Menschen. Untersucht wurden zudem nur ein Karzinogen und ein Organ, wobei ausschließlich männliche Tiere verwendet wurden.

„Wenn der genetische Hintergrund sowohl das Krebsrisiko als auch die evolutionäre Entwicklung von Tumoren beeinflusst, müssen künftige Strategien zur Krebsprävention und Früherkennung die vererbte Genetik und die Vielfalt von Populationen berücksichtigen“, sagte Dr. Sarah Aitken.

„Ebenso dürfte sich die Reaktion von Menschen auf Krebsmedikamente abhängig von ihrer vererbten Genetik unterscheiden; daher müssen wir unsere Diagnostik und Behandlungen möglicherweise entsprechend anpassen.“

Ein vielversprechender nächster Schritt

„Diese Studie liefert einen faszinierenden Hinweis darauf, dass unsere vererbten Gene großen Einfluss darauf haben könnten, wie sich Krebs nach DNA-Schäden entwickelt“, sagte Dr. Sam Godfrey von Cancer Research UK.

Die Forschenden warnten, dass weitere Arbeiten erforderlich seien, um zu verstehen, was diese Ergebnisse für Menschen bedeuten.

Trotzdem gehen sie davon aus, dass die Entdeckung das wissenschaftliche Verständnis der Tumorentstehung verändern und zu präziseren Krebsbehandlungen führen könnte.