Aplp1 und Lag3 könnten die Ausbreitung von Parkinson im Gehirn bremsen

Forschende haben herausgefunden, wie ein Zelloberflächenprotein namens Aplp1 dazu beitragen kann, das für Parkinson verantwortliche Material im Gehirn von Zelle zu Zelle weiterzugeben.

Ermutigend ist, dass ein von der FDA zugelassenes Krebsmedikament, das auf ein weiteres Protein namens Lag3 zielt – das mit Aplp1 interagiert –, diese Ausbreitung bei Mäusen unterbindet. Das deutet darauf hin, dass eine mögliche Therapie bereits verfügbar sein könnte.

Aplp1 und Lag3 bei der Ausbreitung von Parkinson

In einer im vergangenen Jahr veröffentlichten Studie erläutert ein internationales Forschungsteam, wie beide Proteine zusammenwirken und schädlichen Verklumpungen des Proteins alpha-Synuclein den Eintritt in Gehirnzellen ermöglichen.

„Jetzt, da wir wissen, wie Aplp1 und Lag3 miteinander interagieren, haben wir eine neue Möglichkeit zu verstehen, wie alpha-Synuclein zum Fortschreiten der Parkinson-Krankheit beiträgt“, erklärte der Neurowissenschaftler Xiaobo Mao von der Johns Hopkins University im Juni.

„Unsere Ergebnisse legen zudem nahe, dass die gezielte Beeinflussung dieser Interaktion mit Medikamenten das Fortschreiten von Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen erheblich verlangsamen könnte.“

Weltweit leben mehr als 8,5 Millionen Menschen mit Parkinson, der nach Alzheimer zweithäufigsten neurodegenerativen Erkrankung.

Als fortschreitende Bewegungsstörung wird Parkinson meist erst diagnostiziert, wenn Beschwerden auftreten. Dazu zählen Zittern, Muskelsteifheit, Gleichgewichtsprobleme, Schwierigkeiten beim Sprechen, gestörte Schlafmuster und psychische Probleme. Die bislang unheilbare Krankheit kann dazu führen, dass Betroffene später Schwierigkeiten beim Gehen oder Sprechen haben.

Alpha-Synuclein und die Schädigung von Nervenzellen

Die Symptome von Parkinson entstehen vor allem durch das Absterben oder die Beeinträchtigung dopaminproduzierender Nervenzellen in der Substantia nigra, einer Hirnregion, die an der Feinmotorik beteiligt ist. Als Ursache gelten vermutlich Lewy-Körperchen: abnorme Proteinablagerungen, die überwiegend aus fehlgefaltetem alpha-Synuclein bestehen und zwischen Nervenzellen wandern.

Normalerweise sorgt alpha-Synuclein für eine funktionierende Kommunikation zwischen Nervenzellen. Problematisch wird es jedoch, wenn das Protein fehlgefaltet und unlöslich wird. Allerdings ist schwer festzustellen, ob dies eine Ursache von Parkinson oder ein Symptom der Erkrankung ist.

Frühere Mausstudien zeigten, dass Lag3 an alpha-Synuclein-Proteine bindet und die Parkinson-Pathologie in Nervenzellen verbreitet. Zwar bremst das Ausschalten von Lag3 diesen Vorgang deutlich, doch verhindert es ihn nicht vollständig. Das wies darauf hin, dass ein weiteres Protein an der Aufnahme von fehlgefaltetem alpha-Synuclein durch Nervenzellen beteiligt sein könnte.

„Unsere früheren Arbeiten zeigten, dass Lag3 nicht das einzige Zelloberflächenprotein war, das Nervenzellen bei der Aufnahme von alpha-Synuclein unterstützte. Deshalb richteten wir unsere jüngsten Experimente auf Aplp1“, sagte die Neurowissenschaftlerin Valina Dawson von Johns Hopkins.

Antikörper gegen Lag3 blockiert Proteinaufnahme bei Mäusen

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler untersuchten genetisch veränderte Mäuse, denen entweder Aplp1, Lag3 oder beide Proteine fehlten. Dabei stellten sie fest, dass Aplp1 und Lag3 Gehirnzellen jeweils unabhängig voneinander bei der Aufnahme von schädlichem alpha-Synuclein helfen können. Gemeinsam steigern sie diese Aufnahme jedoch deutlich.

Fehlten den Mäusen sowohl Aplp1 als auch Lag3, gelangten 90 Prozent weniger des schädlichen alpha-Synucleins in gesunde Gehirnzellen. Damit wurde bei Ausfall beider Proteine eine grössere Menge der schädlichen Proteinverklumpungen abgeblockt als beim Ausschalten nur eines Proteins.

Den Forschenden verabreichten normalen Mäusen das Medikament Nivolumab/Relatlimab, ein Mittel gegen Melanome, das einen Lag3-Antikörper enthält. Sie stellten fest, dass es auch die Interaktion von Aplp1 und Lag3 verhinderte und erneut die Bildung krankheitsauslösender alpha-Synuclein-Verklumpungen in Nervenzellen fast vollständig blockierte.

„Der Anti-Lag3-Antikörper verhinderte die weitere Ausbreitung von alpha-Synuclein-Seeds in den Mausmodellen erfolgreich und zeigte eine bessere Wirksamkeit als die Verringerung von Lag3, weil Aplp1 eng mit Lag3 verbunden ist“, sagte Ted Dawson, Neurowissenschaftler an der Johns Hopkins University.

Als Nächstes soll der Lag3-Antikörper in Mausmodellen für Parkinson und Alzheimer getestet werden – einer Erkrankung, bei der die Forschung ebenfalls auf Lag3 als Angriffspunkt hingewiesen hat.

Die Studie wurde in Nature Communications veröffentlicht.

Eine frühere Version dieses Artikels erschien im Juni 2024.