Adipositas hinterlässt ein langfristiges chemisches Gedächtnis in Immunzellen

Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass Adipositas noch lange nach einer Gewichtsabnahme chemische Spuren in T-Helferzellen hinterlässt.

Der Befund könnte erklären, weshalb mit Adipositas verbundene Gesundheitsrisiken trotz erfolgreicher Gewichtsreduktion fortbestehen können.

Claudio Mauro, Professor für Entzündung und Alterung an der University of Birmingham, brachte frühere Adipositas mit einem anhaltenden Verhalten von Immunzellen in Verbindung.

In Blutproben, Fettgewebe und Mauszellen fand sein Team die deutlichsten Hinweise auf dieses langlebige Immunsignal.

Dasselbe Muster zeigte sich bei medikamentös ausgelöster Gewichtsabnahme, bei genetisch bedingter Adipositas sowie bei Mäusen nach einer Umstellung von einer fettreichen Ernährung.

Was CD4-T-Zellen speichern

Im Mittelpunkt der Untersuchung standen CD4-T-Zellen – T-Helferzellen, die Abwehrreaktionen und Entzündungen steuern.

Während einer Adipositas verschoben sich diese Zellen in Richtung eines Effektor-Gedächtnis-Zustands. Dieser schnell reagierende Modus kann Entzündungen verstärken.

Nach dem Gewichtsverlust kehrten weder ihre Anzahl noch ihr Verhalten rasch zu dem ruhigeren Muster schlanker Kontrollgruppen zurück.

Da weltweit einer von acht Menschen von Adipositas betroffen ist, besitzt diese langsame Rückstellung weit über einzelne Kliniken hinaus Bedeutung.

Chemische Markierungen auf der DNA

Das immunologische Gedächtnis beruhte nicht auf umgeschriebenen Genen, sondern auf DNA-Methylierung: chemischen Markierungen, welche die Genaktivität regulieren.

Diese Markierungen veränderten die Aktivität von Genen, ohne den DNA-Code selbst umzuschreiben. Dadurch verhielten sich die Zellen, als seien frühere Bedingungen weiterhin relevant.

Besonders auffällig war eine verringerte DNA-Methylierung in der Nähe eines Gens, das an der zellulären Entsorgung beteiligt ist, da sie den veränderten Immunzustand möglicherweise aufrechterhält.

Ein weiteres Gen, das mit der zellulären Alterung verbunden ist, deutete darauf hin, dass gealterte Eigenschaften von Immunzellen länger als erwartet bestehen bleiben könnten.

Zellreinigung und Alterung

Zwei zelluläre Abläufe trugen das Gedächtnis weiter. Der erste war die Autophagie, ein Reinigungsprozess, bei dem Zellen Abfallstoffe abbauen.

Bei Mäusen, die nach einer fettreichen Ernährung Fett verloren hatten, blieb dieses Reinigungssignal in entzündlichen T-Zellen ungewöhnlich aktiv.

Auch die Immun-Seneszenz – eine Alterung, durch die Immunzellen weniger anpassungsfähig werden – blieb nach der Gewichtsabnahme verstärkt.

Kurzzeitig können diese Vorgänge Zellen schützen, doch bei langem Fortbestehen können sie Immunreaktionen über Jahre aus dem Gleichgewicht bringen.

Was die Daten beim Menschen zeigten

Die Daten aus Studien am Menschen stammten aus vier Gruppen von Patienten, Freiwilligen und Spendern chirurgischer Gewebeproben. Damit konnte das Team dasselbe Immunproblem aus mehreren Blickwinkeln untersuchen.

Eine Gruppe litt am Alström-Syndrom, einer seltenen genetischen Erkrankung, die früh zu Adipositas führt; eine andere erhielt Abnehmspritzen.

Ein zehnwöchiges Trainingsprogramm verbesserte die Fitness, setzte das CD4-Gedächtnismuster im Blut oder Fettgewebe jedoch nicht zurück.

Diese Ergebnisse machen Bewegung nicht überflüssig; sie zeigen vielmehr, dass die Reparatur des Immunsystems einem längeren Zeitplan folgt.

Palmitat als möglicher Auslöser

Laboruntersuchungen wiesen auf Palmitat hin, ein gesättigtes Fettmolekül, das in fettreichen Ernährungsweisen häufig vorkommt und ein möglicher Auslöser sein könnte.

Palmitat machte die Membranen von CD4-T-Zellen geordneter und weniger beweglich. Das kann die Weiterleitung von Signalen von der Zelloberfläche zum Zellkern verändern.

Sobald diese Signale Kontrollbereiche der DNA erreichten, nahmen bei den untersuchten Zellen die Methylmarkierungen nahe einem Gen für die zelluläre Reinigung ab.

Ölsäure – eine verbreitete ungesättigte Fettsäure – wirkte anders. Damit zeigte sich, dass nicht jedes Fett denselben Effekt auf das Immunsystem hervorruft.

Nach Entfernung von Genen

Mausexperimente untersuchten STK26 unmittelbarer: Das Gen wurde entfernt, während die Tiere eine normale oder fettreiche Ernährung erhielten.

Ohne dieses Gen vermehrten sich entzündliche Effektor-Gedächtnis-T-Zellen nach einer Immunstimulation weniger stark.

Auch die Autophagie ließ nach, was darauf hindeutet, dass das Gen den mit dem Gedächtnis verknüpften Reinigungsweg unterstützt.

Dennoch nahm die Zahl altersähnlicher Immunzellen zu. Das Blockieren eines einzelnen Weges stellte das Gleichgewicht also nicht vollständig wieder her.

Warum das Krankheitsrisiko bestehen bleibt

Das Krankheitsrisiko hält an, wenn Immunzellen weiterhin entzündliche Signale in Gewebe senden, das Zucker, Fett und Reparaturvorgänge verarbeitet.

„Die Ergebnisse legen nahe, dass ein kurzfristiger Gewichtsverlust das Risiko einiger mit Adipositas verbundener Erkrankungen, darunter Typ-2-Diabetes und einige Krebsarten, möglicherweise nicht sofort senkt. Stattdessen wird ein fortlaufendes Gewichtsmanagement nach der Abnahme dazu führen, dass das ‚Adipositas-Gedächtnis‘ langsam verblasst“, sagte Mauro.

Das Team schätzte, dass dieses Abklingen 5 bis 10 Jahre dauern könnte – eine Grenze, die künftige Langzeitstudien prüfen müssen.

Richtungen für die künftige Forschung

Ein möglicher Therapieansatz betrifft SGLT2-Hemmer, Diabetesmedikamente, die Immunzellen möglicherweise dabei unterstützen, gealterte Zellen zu entfernen.

Verwandte Arbeiten ergaben, dass ein Wirkstoff aus dieser Medikamentengruppe bei adipösen Mäusen zur Verringerung seneszenter Zellen beitrug. Dabei handelt es sich um gealterte Zellen, die Entzündungen fördern können.

In sorgfältig konzipierten Studien muss noch belegt werden, ob SGLT2-Hemmer die Erholung des Immunsystems nach einer Gewichtsabnahme beim Menschen sicher beschleunigen können.

Langzeituntersuchungen müssen klären, ob SGLT2-Hemmer oder andere auf die Zellreinigung zielende Ansätze das Krankheitsrisiko nach einer dauerhaft erreichten Gewichtsabnahme senken.

Der anhaltende Abdruck im Immunsystem verbindet die Gewichtsvorgeschichte, DNA-Markierungen, zelluläre Reinigung und Immunalterung zu einem einzigen langsamen Erholungsprozess.

Nach einer starken Gewichtsabnahme könnte eine langfristige Betreuung Entzündungen über Jahre überwachen müssen, während Forschende nach sicheren Wegen suchen, die Erholung des Immunsystems zu beschleunigen.