Cu(ATSM) könnte bei Alzheimer Amyloid-beta im Gehirn reduzieren

Das Entfernen schädlicher Abfallstoffe gehört zu den wichtigsten Aufgaben des Gehirns. Lassen diese Reinigungsmechanismen nach, können Schäden und Erkrankungen rasch entstehen.

Eine Wiederherstellung dieser Systeme könnte ein wirksamer Ansatz zur Behandlung von Alzheimer sein. Forschende der Monash University und der University of Melbourne in Australien haben dafür einen geeigneten Kandidaten identifiziert.

Zum Einsatz kam die kupferhaltige Verbindung Cu(ATSM), die für andere neurodegenerative Erkrankungen bereits klinisch getestet wurde. In Mausmodellen für Alzheimer verringerte Cu(ATSM) die Ansammlung von Amyloid-beta-Proteinablagerungen, die sich häufig im Gehirn von Menschen mit Alzheimer bilden.

Auch das langfristige räumliche Gedächtnis der Mäuse, das ihnen bei der Orientierung in ihrer Umgebung dient, verbesserte sich deutlich. Besonders relevant ist zudem die spezifische Wirkungsweise von Cu(ATSM), da sie möglicherweise auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen Vorteile bieten könnte.

Cu(ATSM) und der Kupferhaushalt bei Alzheimer

Kupfer ist für die Gesundheit des Gehirns erforderlich, und ein Ungleichgewicht dieses Metalls wird mit Alzheimer in Verbindung gebracht.

„Cu(ATSM) ist eine Kupferverbindung mit entzündungshemmenden und neuroprotektiven Eigenschaften, die bereits für Erkrankungen wie Parkinson und ALS in die klinische Erprobung gelangt ist“, sagt der Pharmazeut Joseph Nicolazzo von der Monash University.

Ein an der Beseitigung von Abfallstoffen im Gehirn beteiligtes Protein ist das P-Glykoprotein (P-gp). Dieser Transporter unterstützt den Abtransport von Amyloid-beta über die Blut-Hirn-Schranke aus dem Gehirn. Bei Alzheimer können sowohl seine Menge als auch seine Aktivität abnehmen.

In dieser Untersuchung richtete sich die Verabreichung von Cu(ATSM) auf die P-gp-Pumpen, die für die Abfallbeseitigung zuständig sind. Die Forschenden wollten mithilfe der Kupferverbindung die P-gp-Werte wieder auf ein normales Niveau anheben, damit mehr Amyloid-beta aus dem Gehirn gepumpt werden kann.

Das gelang.

P-gp-Pumpen verringern toxisches Amyloid-beta

In den Gehirnen der behandelten Mäuse nahm die Menge an P-gp zu. Gleichzeitig sanken die Werte der giftigsten Amyloid-beta-Form um 42 Prozent, während sich die Leistung im räumlichen Gedächtnis über die 56 Tage der Studie hinweg um fast 44 Prozent verbesserte.

„Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass Cu(ATSM) die Menge der P-gp-Reinigungspumpen in einem Alzheimer-Modell um 24.1 Prozent erhöhen kann“, sagt der Pharmazeut Jae Pyun von der Monash University.

„Damit wird die Reparatur der Blut-Hirn-Schranke wirksam mit einer Verringerung toxischer Proteine und einer verbesserten kognitiven Funktion verknüpft.“

So vielversprechend diese Ergebnisse auch sind, bis zur Bestätigung einer wirksamen Alzheimer-Therapie sind noch zahlreiche Schritte nötig. Dazu gehört insbesondere, diesen Ansatz bei Menschen mit der Erkrankung zu untersuchen und nicht nur in Tiermodellen.

Bemerkenswert ist, dass eine Pilot-Vergleichsanalyse trotz vielversprechender Ergebnisse bei Tieren keinen signifikanten Nutzen von Cu(ATSM) für Menschen mit ALS feststellte.

Sicherheit und weitere Forschung zu Cu(ATSM)

Die Forschenden möchten außerdem die Mechanismen genauer untersuchen, durch die Amyloid-beta aus dem Blutkreislauf entfernt und vom Gehirn ferngehalten wird.

Das Verständnis dieser Vorgänge wird für die Entwicklung sicherer Behandlungen entscheidend sein. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Kupferwerte bei den behandelten Mäusen im gesamten Körper anstiegen – allerdings nicht auf Werte, die als gefährlich gelten.

„Nach unseren Beobachtungen ist bei diesen Erhöhungen der Kupfer-Bioverfügbarkeit in unseren Studien nicht mit einer Toxizität zu rechnen“, schreiben die Forschenden in ihrer veröffentlichten Arbeit.

„Künftige Arbeiten in Alzheimer-Krankheitsmodellen sollten Standardmessungen zur Organtoxizität sowie Untersuchungen kupferabhängiger Enzyme und von oxidativem Stress einbeziehen, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis einzuordnen.“

Die vorhandenen Erkenntnisse machen deutlich, dass Alzheimer eine komplexe Erkrankung ist, die vermutlich mehrere miteinander verflochtene Ursachen und Folgen hat. Das erklärt teilweise, weshalb einige frühere Behandlungen, die auf Amyloid-beta zielten, weniger erfolgreich waren als erwartet.

Dennoch setzen Forschende das Puzzle Stück für Stück zusammen. Die Ergebnisse sind ermutigend für das Potenzial von Cu(ATSM), den weltweit vielen zehn Millionen Menschen mit Alzheimer helfen zu können.

„Da klinisch nachgewiesen ist, dass eine Verringerung der Amyloidlast die funktionellen Ergebnisse verbessert, stützen diese präklinischen Ergebnisse die Begründung für die Prüfung dieses Arzneimittels bei Alzheimer im frühen symptomatischen Stadium nachdrücklich“, sagt Nicolazzo.

Die Studie wurde in ACS Chemical Neuroscience veröffentlicht.