Metformin wirkt bei Typ-2-Diabetes auch im Gehirn

Seit mehreren Jahrzehnten gilt ein Medikament als wichtigste Therapie bei Typ-2-Diabetes. Dennoch zeigt die Forschung, dass über seine Wirkungsweise im Körper noch viel zu lernen ist.

Metformin war 2023 in den USA das am zweithäufigsten verordnete Arzneimittel. Wissenschaftler synthetisierten es erstmals 1922; seit der Mitte des 20. Jahrhunderts wird es breit zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt.

Seine ausgeprägte blutzuckersenkende Wirkung ist seit Langem bekannt. Eine 2025 in Science Advances veröffentlichte Studie zeigte jedoch, dass das Mittel auch einen bislang nicht berücksichtigten Bereich des Körpers beeinflusst: das Gehirn.

Metformin und die Steuerung des Blutzuckers

„Es war allgemein anerkannt, dass Metformin den Blutzucker vor allem senkt, indem es die Glukoseproduktion in der Leber verringert“, erklärte der Neurobiologe Makoto Fukuda vom Baylor College of Medicine in den USA bei der Veröffentlichung der Studie.

„Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass es über den Darm wirkt. Wir richteten unseren Blick auf das Gehirn, da es weithin als zentraler Regulator des Glukosestoffwechsels im gesamten Körper gilt. Wir untersuchten, ob und wie das Gehirn zu den antidiabetischen Wirkungen von Metformin beiträgt.“

Traditionell gingen Wissenschaftler davon aus, dass Metformin den Blutzucker durch die Aktivierung eines zellulären Enzyms namens AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) reduziert.

Im Laufe der Zeit häuften sich jedoch Hinweise darauf, dass die Wirkung des Arzneimittels deutlich weiter reichen könnte. Damit könnte Metformin bei Millionen Patienten weltweit einen bislang unsichtbaren Einfluss ausüben.

„Jahrzehntelange Forschung hat schrittweise ein wesentlich komplexeres Bild der Metformin-Wirkung offengelegt und die ursprüngliche Sicht einer AMPK-abhängigen Verbesserung der Blutzuckerregulation in der Leber um mehrere Wirkmechanismen in peripheren Organen erweitert“, erläutern Fukuda und sein Team in ihrer Arbeit.

Rap1 im Hypothalamus als möglicher Wirkweg

Um dies genauer zu prüfen – insbesondere, ob sich die Metformin-Aktivität bis ins Gehirn erstreckt –, nutzten die Forscher ein Mausmodell. Sie züchteten gentechnisch veränderte Mäuse, denen das Protein Rap1 in einem Hirnbereich fehlte, der ventromedialer Kern des Hypothalamus (VMH) genannt wird.

In einer früheren Studie aus Fukudas Labor hatte das Team bereits gezeigt, dass Rap1 im VMH bei Mäusen an der Regulation von Blutzucker und Energiehaushalt beteiligt ist.

In der Folgestudie wollten die Wissenschaftler herausfinden, ob Rap1 im VMH ebenfalls Teil des Wirkmechanismus von Metformin ist. Das würde darauf hindeuten, dass die blutzuckersenkende Wirkung des Medikaments nicht nur Leber und Darm, sondern auch das Gehirn einbezieht.

Das Experiment ergab: Wurde das Rap1-Gen bei Mäusen entfernt, sodass ihre Zellen kein Rap1-Protein bilden konnten, senkte Metformin ihren Blutzuckerspiegel nicht. Die Tiere erhielten eine fettreiche Ernährung, um Typ-2-Diabetes nachzuahmen.

Mäuse mit Rap1-Mangel reagierten dagegen auf andere antidiabetische Arzneimittel, darunter Insulin und GLP-1-Agonisten. Dass die Tiere nicht auf Metformin ansprachen, legt nahe, dass das Medikament für seine Wirkung auf den Rap1-Signalweg im VMH angewiesen ist.

„Diese Entdeckung verändert unsere Sicht auf Metformin“, sagte Fukuda.

„Es wirkt nicht nur in der Leber oder im Darm, sondern auch im Gehirn.“

Das Gehirn reagiert empfindlich auf Metformin

Damit endeten die Untersuchungen nicht. In einem Versuch mit fettleibigen Mäusen injizierte das Forschungsteam eine kleine Dosis Metformin direkt in das Gehirn der Tiere. Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass das Medikament deren Blutzuckerspiegel deutlich verringerte.

„Der Effekt zeigte sich bereits bei lediglich 1 μg Metformin, was mehrere Tausend Mal niedriger ist als die Dosen, die in Nagetierstudien für eine orale oder periphere Verabreichung erforderlich sind … Dies deutet darauf hin, dass das Gehirn hochsensibel auf Metformin reagiert“, schrieben die Forscher in ihrer Arbeit.

Nach Angaben des Teams wirkt Metformin im Gehirn, indem es Zellen aktiviert, die SF1-Neuronen genannt werden. Diese helfen bei der Steuerung stoffwechselbezogener Prozesse, darunter Blutzuckerspiegel, Appetit und Energiehaushalt.

Je besser verstanden wird, wie Metformin diese Effekte über den VMH-Signalweg des Gehirns erzielen kann, desto eher könnten sich neue Behandlungsansätze erschließen – und zwar nicht nur zur Kontrolle des Blutzuckers.

Frühere Forschung deutete anhand eines Versuchs mit Makaken darauf hin, dass tägliche Metformin-Dosen das Potenzial haben könnten, die Alterung des Gehirns zu verlangsamen.

Das Medikament wurde auch beim Menschen mit Anti-Aging-Effekten in Verbindung gebracht. Dies legt nahe, dass es möglicherweise zur Verlängerung der menschlichen Lebensspanne genutzt werden könnte.

Für Fukuda und sein Team bedeutet dies, dass über dieses leistungsstarke und vielversprechende Medikament sowie die Wege, auf denen es wirkt, noch erheblich mehr entdeckt werden kann.

„Diese Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit, neue Diabetesbehandlungen zu entwickeln, die direkt auf diesen Signalweg im Gehirn abzielen“, sagte Fukuda.

„Darüber hinaus ist Metformin für weitere gesundheitliche Vorteile bekannt, etwa für die Verlangsamung der Gehirnalterung. Wir wollen untersuchen, ob dieselbe Rap1-Signalübertragung im Gehirn für andere gut dokumentierte Wirkungen des Arzneimittels auf das Gehirn verantwortlich ist.“

Die Ergebnisse wurden in Science Advances berichtet.

Dieser Artikel wurde von Clare Watson auf Fakten geprüft und redigiert. Wir sind stolz auf unseren Prüfprozess, doch auch wir sind nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, informieren Sie uns bitte.