Chemotherapie nach zirkadianen Rhythmen: Charité-Index für triple-negativen Brustkrebs

Zirkadiane Uhren in Zellen – auch in Krebszellen

Jede einzelne Zelle im Körper arbeitet im Takt einer eigenen inneren Uhr – und das gilt auch für entartete, krebsartige Zellen.

Diese zirkadianen, ungefähr 24-stündigen Rhythmen könnten genutzt werden, um Chemotherapie zeitlich gezielter einzusetzen und Behandlungen deutlich zu verbessern. Darauf deuten Forschungsarbeiten an Europas größtem Universitätsklinikum hin, der Charité in Berlin, Deutschland.

Wie stark sich der Zeitpunkt auswirken kann, zeigte sich bei der Untersuchung von Zellen eines triple-negativen Brustkrebses – einer besonders aggressiven und schwer zu behandelnden Erkrankung. Bei bestimmten Zelllinien variierte die Wirksamkeit eines chemotherapeutischen Medikaments je nach Verabreichungszeitpunkt um bis zu 30 Prozent.

Die innere Uhr einer Zelle beruht auf uhrgesteuerten Genen und Protein-Rückkopplungsschleifen, die die Zelle mit den Abläufen im restlichen Körper synchron halten.

Zentrale „Uhr“-Gene codieren Proteine, die im Tagesverlauf rhythmisch gebildet werden. Dadurch beeinflussen sie den Stoffwechsel der Zelle, ihre Vermehrung, die Immunantwort, die DNA-Reparatur – und sogar den Zeitpunkt ihres Absterbens.

Diese zellulären Uhren laufen je nach Gewebe unterschiedlich: Die zirkadiane Uhr von Leberzellen ist beispielsweise stark auf Mahlzeiten abgestimmt, während der tägliche Rhythmus von Gehirnzellen besonders eng an Licht gekoppelt ist.

Auch Krebszellen besitzen eine eigene innere Uhr. Je nach Tumorart kann das bedeuten, dass sie zu unterschiedlichen Tageszeiten wachsen und sich teilen.

So fand etwa eine Studie aus dem Jahr 2022 heraus, dass Brustkrebszellen von Patientinnen beim Menschen nachts mit höheren Raten teilen und streuen.

Hinzu kommt: Eine früher in diesem Jahr veröffentlichte Studie zeigte, dass der 24-Stunden-Zyklus der zirkadianen Uhr die Stärke von Tumorabwehrmechanismen beeinflussen kann – und damit auch, wie gut Medikamente diese Abwehr überwinden.

Der „chronotherapeutische Index“ der Charité

Zu verstehen, wie zelluläre Uhren den Verlauf von Krankheiten beeinflussen, ist ein noch junges Forschungsfeld. „Doch die optimalen Behandlungszeitpunkte aufzudecken, bleibt schwierig“, erklären die Zellbiologin Carolin Ector vom Charité Comprehensive Cancer Center (CCCC) und Kolleginnen und Kollegen aus Instituten in Deutschland und Luxemburg.

Gemeinsam stellte das Team einen neuen Ansatz vor, mit dem sich lebende Zellen sowie ihre zirkadianen Rhythmen, ihr Wachstum und ihre Reaktion auf Medikamente modellieren und überwachen lassen.

Die Forschenden bezeichnen das Verfahren als „chronotherapeutischen Index“. Im Kern soll er ermitteln, zu welcher Tageszeit eine Medikamentengabe am günstigsten ist.

Das Screening lässt sich bei vielen Zelltypen einsetzen – darunter nicht-maligne Hautkrebszellen und maligne Knochenkrebszellen. Das Potenzial des Ansatzes demonstrierte das Team jedoch vor allem anhand von Zellen eines triple-negativen Brustkrebses.

Ergebnisse bei triple-negativem Brustkrebs und Chemotherapeutika

Mit ihrem Screening identifizierten die Forschenden insgesamt 80 klar unterscheidbare Reaktionsmuster von Krebszellen – abhängig davon, wann die Chemotherapeutika 5-Fluorouracil, Cisplatin und Doxorubicin auf die jeweiligen Krebszelllinien gegeben wurden.

Bei einer bestimmten Abstammungslinie von Brustkrebszellen zeigte die Chemotherapie den größten Gesamtnutzen nach 10 bis 12 Stunden innerhalb des (ungefähr) 24-stündigen Zellzyklus sowie erneut nach 18 bis 20 Stunden. Wurde früher behandelt, fiel der Nutzen am geringsten aus.

Beim selben Zellstamm wies das Chemotherapeutikum 5-FU eine „klare Präferenz für die Verabreichung“ zwischen 8 und 10 Stunden innerhalb eines Zyklus auf. Torin und Paclitaxel hingegen zeigten bei ihren Zeitpunkten für maximalen und minimalen Nutzen eine deutlich größere Variabilität.

Im Gegensatz dazu erzielten zwei weitere Brustkrebs-Zelllinien ihre höchsten Behandlungsvorteile über den ganzen Tag verteilt. Anders ausgedrückt: In diesen Fällen spielte der Verabreichungszeitpunkt der Chemotherapeutika eine geringere Rolle.

Die Untersuchung wurde ausschließlich an Zellen durchgeführt. Dennoch hoffen die Forschenden, dass der neue Index den Weg für künftige Krebsbehandlungen ebnet.

„Wir planen außerdem, die molekularen Mechanismen hinter den zirkadianen Einflüssen auf die Arzneimittel-Empfindlichkeit zu untersuchen, um Behandlungszeiten weiter zu optimieren und neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren“, sagt Granada.

Die Studie wurde in Nature Communications veröffentlicht.